Caisses primaires d'Assurance Maladie

2. Quels sont les nouvelles données scientifiques qui devraient chambouler le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde et remettre en cause la place trop belle accordée aux biothérapies onéreuses ?

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2.1. L’étude américaine publiée en ligne le 11 juin 2013 ^1-5 :

Dans un essai contrôlé et randomisé mené en double aveugle, 353 patients souffrant d’une PR active en échec au traitement par méthotrexate seul, ont été tirés au sort entre juillet 2007 et décembre 2010 pour recevoir soit une trithérapie conventionnelle de DMARDs : méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine, soit l’association méthotrexate + étanercept (ENBREL®) pendant 48 semaines. Les patients qui n’avaient pas obtenu d’amélioration clinique à 24 semaines étaient basculés sur l’autre traitement (en double aveugle) ; Le critère principal de jugement était une amélioration du score d’activité clinique de la maladie portant sur 28 articulations (DAS28 ¹⁴) à 48 semaines. Cette étude multicentrique, a été conduite aux USA dans 16 hôpitaux du Veterans Affairs (qui a financé ce travail) et 12 sites du réseau RAIN (Rheumatoid Arthritis Investigational Network), ainsi que dans 8 centres médicaux canadiens.

Résultats : Une amélioration clinique (graphique A ci-dessous) a été observée pour les deux groupes à 24 semaines (p=0,001 en comparaison aux valeurs initiales). La trithérapie n’est pas inférieure à l’association étanercept + méthotrexate (p=0,002)

Dans chaque groupe, 27% des patients ont été basculés sur l’autre traitement avec une amélioration (p<0,001) sans différence significative entre les deux groupes (p=0,08). La modification du DAS28 entre l’inclusion dans l’essai et la semaine 48 est similaire dans les deux groupes (-2,1 avec la trithérapie, -2,3 avec l’étanercept, p=0,26). Aucune différence significative n’a été rapportée sur les critères secondaires de jugement, dont la progression radiographique, la douleur, la qualité de vie, et la fréquence des effets secondaires majeurs.

Un point d’importance : L’amélioration clinique (graphique B ci-dessous) observée chez les patients basculés sous trithérapie après un échec du traitement par étanercept est comparable à celle obtenue chez les patients placés sous biothérapie après échec de l’association triple (p<0,001 dans les deux cas) et sans différence significative entre les deux groupes (p=0,08). Nous nous souviendrons de cette observation lorsque plus loin nous remettrons en cause la stratégie actuellement privilégiée en cas d’échec avec un anti-TNF-alpha, qui consiste à essayer un autre anti-TNF-alpha ou à recourir à une autre biothérapie…

Des troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquents avec l’association triple, tandis que les infections et les atteintes de la peau ou des tissus sous-cutanés sont plus fréquemment associées à l’association méthotrexate + anti-TNF-alpha. Parmi les 12 arrêts de traitement sous trithérapie, 7 étaient dus à un trouble gastro-intestinal, alors que 4 des 5 arrêts sous étanercept étaient liés à une infection. Bien que la fréquence des effets secondaires graves ait été identique dans les 2 groupes, davantage d’infections sévères ont été constatées sous étanercept. Parmi les douze infections sévères avec anti-TNF-alpha, une pneumonie a entrainé le décès du patient, une aspergillose pulmonaire et une sinusite fongique récurrente ont été observées avec guérison des patients. Les 4 infections sévères sous trithérapie ont régressé sans séquelles.

Le tableau ci-après présente le coût des traitements en France pour 24 semaines aux posologies employées dans l’essai américain

Le différentiel de coût pour 24 semaines est donc : 5.593,63 € TTC

Soit un différentiel de coût annuel de traitement égal à : 12.120 € TTC (sans compter les frais infirmiers)

Rares sont les médias à avoir relayé cette information à ce jour… Citons néanmoins, Medscape International ¹⁵ et Medscape France ¹⁶ qui titraient au conditionnel, mais ce n’est déjà pas si mal...

2.2. L’étude TEAR publiée un an plus tôt par la même équipe américaine ¹⁷

En septembre 2012, Larry MORELAND de l’université de Pittsburgh, en Pennsylvanie, et James O’DELL en second auteur, publiaient dans Arthritis & Rheumatism, la revue officielle de l’ACR (American College of Rheumatology) les résultats de l’étude multicentrique TEAR (Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis) qui préfiguraient ceux de l’étude de juin 2013. Cet essai randomisé en double aveugle, conduit chez 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (au moins 4 articulations douloureuses et 4 articulations enflées sur 28), à un stade précoce de la maladie (inclusion en moyenne 3,6 mois après le diagnostic), avec un suivi de deux ans devait répondre à deux questions :

- L’intensification immédiate du traitement donne-t-elle de meilleurs résultats que l’intensification après échec d’une monothérapie au méthotrexate (DAS28 ≥ 3,2 après 24 semaines) ?

- L’association étanercept + méthotrexate est-elle supérieure à l’association triple de DMARDs (« méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine ») ?

Dans ce but, les patients ont été répartis au hasard dans 4 bras :

- traitement immédiat par étanercept + méthotrexate (groupe IE)

- traitement immédiat par association triple (groupe IT)

- traitement intensifié par étanercept + méthotrexate après échec à la 24^ème semaine de la monothérapie de méthotrexate (groupe SE)

- traitement intensifié par trithérapie conventionnelle après échec à la 24^ème semaine de la monothérapie de méthotrexate (groupe ST)

Le critère principal de jugement de l’efficacité du traitement était l’évolution du score d’activité DAS28 entre les semaines 48 et 102.

Le graphique ci-après présente l’évolution de l’activité de la maladie mesurée par le score DAS28 tout au long des 2 ans de suivi pour les 4 groupes de patients.

Cliquer sur l’image pour télécharger l’étude TEAR (en accès libre)

A la 24^ème semaine :

- Parmi les patients des deux bras ayant reçu du méthotrexate seul (groupes SE et ST), 28% sont en rémission,

- Les patients ayant bénéficié d’un traitement intensif d’emblé, présentaient une plus forte réduction de l’activité de la maladie (3,6 versus 4,2 ; p < 0,0001), sans différence entre les différents traitements médicamenteux.

Cette différence disparaissait entre les semaines 48 et 102, quelque soit le traitement.

Aucune différence significative n’est observée sur le DAS28 entre les patients ayant reçu la trithérapie de DMARDs conventionnels et ceux traités par l’association étanercept + méthotrexate.

Pas de différence significative n’ont plus sur la proportion des patients dans chaque groupe en rémission (IE = 56,6%, IT = 59,1%, SE = 52,9%, ST = 56,5%, p=0,93), quelque soit le moment d’intensification du traitement, immédiat ou après échec de la monothérapie initiale (p=0.36) ou le traitement reçu, trithérapie ou étanercept + méthotrexate (p=0.43).

Aucune différence n’était observée à l’inclusion et pendant l’essai en termes de corticothérapie. La tolérance était comparable dans les deux groupes (même si la tendance n’est pas favorable à l’étanercept, avec deux fois plus d’événements indésirables graves, d’infections, les différences ne franchissent pas le seuil de significativité)

Les données radiographiques à la 102^ème semaine montrent une modeste différence, statistiquement significative (p=0,047) dans la progression moyenne des dommages articulaires en faveur de l’étanercept. Néanmoins, la progression du score de Sharp, supérieure d’un seul point avec la trithérapie (0,64 versus 1,69), est considérée sans effet de signification clinique en termes d’invalidité selon les auteurs de l’étude.

Les auteurs jugent donc l’efficacité clinique de la trithérapie équivalente à celle obtenue avec l’association méthotrexate + étanercept

L’étude a également permis d’établir que si les patients ne répondent pas à la monothérapie initiale de méthotrexate, dès la 12^ème semaine il est opportun d’intensifier le traitement ¹⁸.

2.3. L’étude suédoise publiée en ligne le 1^er juillet 2013 ^6,7 :

En prolongement aux résultats déjà publiés de l’essai « Swefot » (Cf. infra), ce travail se proposait de mesurer objectivement l’effet comparé d’un traitement par association infliximab (REMICADE®) + méthotrexate versus trithérapie méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine dans la polyarthrite rhumatoïde au stade précoce, sur l’incapacité au travail (nombres de jours en arrêt de travail et pension d’invalidité), en exploitant le registre de la sécurité sociale suédoise.

Le graphique ci-dessous présente le nombre de jours de travail perdus chez les patients inclus dans l’essai Swefot et dans un groupe témoin exempt de polyarthrite rhumatoïde pendant toute la durée de l’étude.

Les principaux résultats sont :

- En intention de traiter, la diminution du nombre de jours de travail perdus au 21^ème mois était de -4,9 j/mois avec l’infliximab + mtx et de -6,2 j/mois pour la trithérapie (sans différence statistiquement significative),

- Entre l’inclusion et le 21^ème mois, la proportion de patients sans perte de travail a augmenté de 27% à 42% dans le groupe infliximab + mtx (p<0,001) et de 32% à 47% dans le groupe trithérapie conventionnelle (p<0,001), sans différence entre les deux groupes (p=0,42),

- Simultanément, la proportion des patients en arrêt total de travail a baissé de 33% à 24% (p<0,001) et de 41% à 20% (p<0.001) respectivement, également sans différence entre les deux groupes (p=0,54) ;

La conclusion de ce travail est sans appel : « le traitement par biothérapie n’est pas supérieur au traitement conventionnel en termes de perte de jours de travail »

2.4. Les publications antérieures de l’étude suédoise « Swefot »

Les résultats cliniques de l’étude précédente avaient fait l’objet auparavant de deux publications successives. Un premier article présentant les résultats à un an de suivi, publié dans le Lancet en août 2009 ¹⁹, puis dans un second les résultats après 24 mois de suivi dans le Lancet en mars 2012 ²⁰.

Dans cet essai randomisé, mais non conduit en double aveugle contrairement aux travaux de l’équipe américaine, 255 patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde active à un stade précoce (durée de moins d’un an) pris en charge dans 15 unités de rhumatologie en Suède entre décembre 2002 et décembre 2006, et qui après 3 à 4 mois d’instauration initiale d’un traitement par méthotrexate oral à la dose 20 mg/semaine, présentaient un DAS28 supérieur à 3,2, ont été tirés au sort pour recevoir en plus du méthotrexate soit de l’infliximab (3mg/kg, les semaines 0, 2 et 6, puis ultérieurement toutes les 8 semaines), soit 2 g de sulfasalazine en 2 prises, et 400 mg d’hydroxychloroquine (mêmes posologies que dans les essais américains). Le critère principal de jugement de l’efficacité clinique était le nombre de patients « bon-répondeurs » tel que défini par l’EULAR. A savoir, une baisse du score d’activité DAS28 de 1,2 point au moins et un DAS28 inférieur ou égal à 3,2.

Alors qu’une différence statistiquement significative était observée sur le critère de jugement principal en faveur de l’infliximab après 12 mois de traitement (50/128 soient 39% sous infliximab, versus 32/130, soient 25% pour la trithérapie, p=0,016), cette différence n’était plus significative après 18 mois (49/128, soient 38% versus 38/130, soient 29%), et après 24 mois (49/128, soient 38% versus 40/130, soient 31%, p=0,204). A 18 et 24 mois, aucune différence significative n’est également observée sur les autres critères de jugement d’efficacité (ACR20, ACR50, ACR70, Critères de réponse modérée à bonne définis par l’EULAR).

Une progression plus soutenue du score radiologique de Sharp est aussi constatée avec la trithérapie. Mais les auteurs n’écartent pas l’hypothèse d’une destruction articulaire beaucoup plus importante pendant la période initiale de traitement avec le méthotrexate seul qui aurait été préjudiciable aux patients sous trithérapie, laquelle pensent-ils demande un peu plus de temps pour être pleinement efficace que la biothérapie.

L’absence de double aveugle dans l’essai Swefot a été critiqué par l’équipe américaine, mais aussi par les suédois qui reconnaissent eux-mêmes l’existence de ce biais : « Une des limites de notre étude concerne la connaissance par les patients et les cliniciens des traitements alloués, du fait de la voie d’administration injectable pour l’infliximab et orale pour les médicaments de la trithérapie conventionnelle. Il est possible que les patients aient pu être plus fréquemment désireux d’arrêter le traitement par trithérapie conventionnelle au profit de la biothérapie, et que les médecins aient pu être influencés dans leurs évaluations du fait de ce biais ».

Quoiqu’il en soit, la conclusion de l’étude à 24 mois publiée en 2012 est sans équivoque : « Un traitement biologique (biothérapie) est une option valable pour les patients en échec d’un traitement initial par méthotrexate seul. Cependant, l’amélioration clinique à 12 mois et les meilleurs résultats radiologiques après 24 mois, doivent être mis en balance avec l’absence de différence clinique convaincante à 24 mois et les coûts très supérieurs. Ainsi, pour de nombreux patients en échec au méthotrexate seul, l’ajout des DMARDs conventionnels est une option appropriée ».

2.5. Les autres travaux antérieurs :

En examinant d’un peu plus près la bibliographie fournie avec les résultats de l’étude américaine ¹, quelle n’est pas notre surprise de tomber sur un premier travail marquant, publié en 1996 par O’DELL et al. ²¹. Nous apprenons alors que la supériorité de l’association triple de DMARDs sur le méthotrexate seul dans la polyarthrite rhumatoïde active était déjà connue 17 ans auparavant…

Nous allions découvrir en « tirant sur la pelote de laine » que la ténacité de James R. O’DELL force vraiment l’admiration…

La supériorité de l’association triple découverte dès 1996 par O’DELL et al.²¹

Cliquer sur l’image ci-dessus pour télécharger l’étude « pivot ²²»

Une seconde étude ²³ provenant du même groupe, publiée en 2002, avec également O’DELL comme premier auteur, confirme la nette supériorité après 2 années de suivi de l’association triple sur les associations binaires méthotrexate + sulfasalazine et méthotrexate + hydrochloroquine, ainsi que son excellente tolérance, puisque les arrêts de traitement sont comparables dans chaque groupe. Ci-dessous le graphique synthétisant les principaux résultats de ce travail en termes d’efficacité clinique :

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger la seconde étude publiée par le groupe de James R. O’DELL²³

ACR 20% signifie qu’une amélioration de 20% a été obtenue grâce au traitement sur les nombres d’articulations douloureuses, les nombres de synovites, et sur au moins 3 des 5 items suivants : évaluation de la douleur du patient (échelle visuelle analogique), appréciation globale par le patient, par le praticien, auto questionnaire évaluant le handicap fonctionnel, marqueur biologique de l’inflammation. MTX = méthotrexate ; HCQ = hydrochloroquine ; SSZ = sulfasalazine. Les différences sont significatives pour un certain nombre d’items pris séparément, comme par exemple le nombre d’articulations douloureuses, la durée de raideur matinale, la vitesse de sédimentation (mesure de l’inflammation).

Cette seconde étude avait été conçue pour répondre aux questions soulevées par la première, et notamment celle de savoir si la triple thérapie était supérieure à chacune des deux bithérapies.

Il y a lieu de noter que la réponse ACR 20% obtenue avec la triple association chez 78% des patients, était parfaitement comparable aux 75% de répondeurs atteints avec l’étanercept (ENBREL®), dans une étude prise en compte la même année 2002 par la commission de la transparence (cf. infra) pour accorder à cette biothérapie une ASMR III par rapport au méthotrexate seul (progrès certes « modeste », mais qui lui garantissait à la fois le remboursement et aussi l’inscription ultérieurement sur la liste tant convoitée des médicaments onéreux remboursés en dehors de la tarification à l’activité, mais tout de même, faut-il le rappeler, à partir de nos cotisations…)  

Les auteurs soulignaient dès 2002 la faiblesse des essais réalisés par les firmes, notamment en vue de l’enregistrement par la FDA des biothérapies aux USA (étanercept et infliximab), alors que ces stratégies n’avaient pas été comparées aux thérapeutiques (les plus) efficaces… (Cf. infra, les firmes ont constamment établi l’efficacité de leurs biothérapies sur la base de comparaisons au placebo ou au mieux au méthotrexate seul)

Ils rapportaient aussi les travaux publiés dans l’intervalle depuis leur « étude pivot » sur la triple association par deux autres groupes indépendants d’investigateurs, l’un finlandais, l’autre turque.

L’étude finlandaise, baptisée « FIN-RACo » (pour Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial) avait été publiée, s’il vous plait, dans la prestigieuse revue The Lancet en 1999 ²⁴. Cette étude multicentrique randomisée chez 199 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde à un stade précoce, a comparé la triple association à une monothérapie débutée par la sulfasalazine, substituée par la suite par du méthotrexate chez 51 des 98 patients. L’obtention d’une rémission clinique à deux ans (critère principal de jugement), est 2 fois plus fréquente avec l’association triple (odds ratio 2,7 ; p = 0,003). La proportion de patients atteignant un ACR 50% après un et deux ans de traitement est respectivement de 75% et 71% pour l’association des trois molécules, contre 60% et 58% avec les monothérapies (p = 0,028 et 0,058). Les auteurs soulignent aussi dans une analyse publiée postérieurement ²⁵, que les complications vertébrales de la polyarthrite rhumatoïde sont retardées avec la triple association.  Les résultats du suivi à long terme (onze années après leur inclusion dans l’essai) des patients de l’étude finlandaise ont été publiés en 2010 ²⁶. Ils confirment la supériorité de cette stratégie initiale de traitement sur les monothérapies.

Cliquer sur l’image ci-dessous pour télécharger l’étude de suivi après onze années

Pourcentage cumulé de l’augmentation du score de Larsen (calculé à partir des radiographies des mains et des pieds
obtenues à l’inclusion dans l’essai et 11 ans plus tard pour 130 patients initialement randomisés pour recevoir un traitement
par l’association triple ou une monothérapie). D’après Rantalaiho et al²⁶.

L’étude turque, également publiée en 1999 ²⁷, dans une revue certes moins prestigieuse, ce qui ne nous a pas empêché de la retrouver pour vous, puisque PubMed ne permet que d’accéder à son résumé (ici). Ce travail mené chez 180 patients avec un suivi de 2 ans, confirme la supériorité de l’association triple sur les 3 monothérapies et les 2 bithérapies à base de méthotrexate, quelque soient les critères de jugement cliniques, biologiques et radiologiques (raideur matinale, doses requises d’AINS, nombre et proportion d’articulations douloureuses ou enflées, évaluation globale par le patient, par le praticien, Protéine C Réactive, vitesse de sédimentation, pourcentage de patient en rémission selon les critères de l’ACR, pourcentage de patients sans progression radiologique). Par exemple, les pourcentages de patients ayant atteints l’ACR 50% ont été respectivement de 31,5%, 44,6%, et 60,3% pour les monothérapies, bithérapies et la trithérapie (p=0.007 entre monothérapies et bithérapies, monothérapies et trithérapie et entre bithérapies et trithérapie).

Une recherche avancée dans PubMed avec les mots clés « rheumatoid arthritis ; methotrexate ; sulfasalazine ; hydroxychloroquine » :

Cliquer sur l’image ci-dessous pour lancer la recherche dans PubMed

Une brève recherche bibliographique complémentaire effectuée par nos soins le 29/07/2013 dans PubMed (cliquer ici) retrouvait 234 résumés et citations, ainsi que 15 articles complets disponibles sur PubMed Central.

En se limitant à cette dernière sélection, il est alors possible d’établir que :

L’association triple (méthotrexate, sulfasalazine et hydrochloroquine), avait été reconnue supérieure au méthotrexate seul, car apportant une amélioration de 30% du rapport efficacité/tolérance, dans un article canadien proposant une revue générale et une méta-analyse de 19 essais randomisés,  publié en ligne le 3 décembre 2008 ²⁸ et dont les auteurs avaient retenu justement l’essai précité de O’DELL et al., publié en 1996 ²¹.

2.6. Les recommandations internationales

Elles seraient toutes à revoir pour prendre en compte les nouvelles données :

Les recommandations du Collège Américain de Rhumatologie (ACR) :

- Prise en charge médicamenteuse de la polyarthrite rhumatoïde, actualisation 2012 des recommandations 2008, publiées en mai 2012 ²⁹ (La recherche bibliographique s’est arrêtée au 26 février 2010 ! Même si la trithérapie est citée, noyée dans les innombrables associations possibles, elle ne fait l’objet d’aucune recommandation spécifique),

- Mesure de l’activité de la maladie dans la PR, publiées en mai 2012 ³⁰

La revue d’efficacité comparative des médicaments dans la PR réalisée par l’AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality, équivalente à notre Haute Autorité de Santé, à ceci près qu’elle n’est pas habilitée à produire elle-même des recommandations pour la pratique clinique…), publiée en avril 2012 ³¹ (Un document de 1.073 pages ! La recherche bibliographique a été réalisée sur la période 1980 - février 2011. Elle conclue en l’absence de différence importante d’efficacité entre les différents DMARDs (méthotrexate, sulfasalazine, leflunomide), et pour les biothérapies entre abatacept et infliximab. Néanmoins, l’association de plusieurs DMARDs est reconnue comme plus efficace que le méthotrexate en monothérapie… Selon l’agence américaine, le nombre limité d’études comparatives ne permet pas de recommander un traitement plutôt qu’un autre…

La dernière recommandation du NICE (National Institute for Health and Care Excellence), Royaume Uni, publiée en février 2009 ³². Un peu moins copieux avec ses 275 pages, ce texte reconnait que pour les symptômes, la qualité de vie, les chances d’obtenir une rémission, et le ralentissement de la destruction articulaire, « des associations variées de DMARDs » semblent supérieures au méthotrexate en monothérapie. Cependant, la trithérapie n’est pas citée. A l’époque, une place de choix avait été réservée aux biothérapies par le NICE.

Les recommandations de l’EULAR, association européenne de lutte contre le rhumatisme :

Les nouvelles recommandations de l’EULAR annoncées à grand fracas le 3 juillet 2013 ³³, ne sont toujours pas en ligne deux mois plus tard, tant l’embarras doit être grand (rappelons que le travail suédois a été publié le 1^er juillet) : http://www.eular.org/index.cfm?framePage=/recommendations_management.cfm

Les précédentes dataient de 2010 ³⁴. Selon le récent communiqué de presse ³³, elles soutiendraient même l’autorisation par l’agence européenne du médicament de biothérapie de Pfizer, le tofacitinib dont nous avons vu l’accueil glacial réservé par l’agence française…

Les recommandations françaises 2007 de la HAS (Polyarthrite rhumatoïde - Diagnostic et prise en charge initiale et Traitements de fond) ont été suspendues en raison de la mauvaise gestion des conflits d’intérêts des experts suite à une action intentée et « gagnée » par l’association FORMINDEP (pour une formation et une information médicales indépendantes de toute autre intérêt que celui de la santé des personnes) devant le Conseil d’Etat… La HAS planche actuellement pour les réactualiser, espérons qu’elle profite de cette opportunité pour intégrer à la fois l’efficience comme critère supplémentaire et les nouvelles données issues de la science. Ce qu’elle a bien réussi à faire avec les nouvelles recommandations portant sur le contrôle glycémique dans le diabète de type 2 publiées en début d’année 2013…

3. En quoi les autorités sanitaires se sont-elles laissées abuser par les firmes ?

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La commission de la transparence, mais aussi de nombreuses autres agences sanitaires dans le monde, ont accepté sans sourcilier de prendre en compte les études fournies par les firmes, comparant leurs biothérapies onéreuses au méthotrexate seul, voire au placebo, alors même que la nette supériorité de la triple association méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine sur le méthotrexate seul était établie depuis 1996 ²¹…

Le lecteur pourra lire chacun des avis de la commission de la transparence portant sur la totalité des biothérapies indiquées dans la PR (REMICADE® ^35-37 , ENBREL® ^38-40 , HUMIRA® ^41-44, CIMZIA® ⁴⁵, SIMPONI® ⁴⁶, KINERET® ^{47, 48}, MABTHÉRA® ⁴⁹, ORENCIA® ^50-52, ROACTEMRA® ⁵³), pour constater que le comparateur dans chaque essai thérapeutique randomisé est systématiquement le méthotrexate en monothérapie, voire un placebo (sauf une étude pour ENBREL® où le comparateur était la sulfasalazine seule ⁴⁰)…

Alors que depuis 17 ans le comparateur qui s’imposait était la trithérapie méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine, pourquoi avoir eu autant de sollicitude à l’égard des firmes ?

4. Conclusions et recommandations :

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Pour clore cette revue d’efficacité clinique des médicaments indiqués dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde, voici quelles sont nos préconisations.

L’ASMR des biothérapies devrait être rétrogradée, et les spécialités concernées, radiées de la liste en sus pour cette indication (Voir : ici)

Ces nouvelles données acquises de la science doivent faire reconsidérer l’ASMR de niveau III (progrès modeste) accordé par la commission de la transparence aux « anti-TNF-α » dans la polyarthrite rhumatoïde. En effet, si l’on substituait au comparateur « méthotrexate seul » imposé opportunément par les firmes, l’association « méthotrexate + hydroxychloroquine + sulfasalazine », alors le progrès deviendrait nul…

Idem pour les biothérapies autres que les anti-TNF-alpha. Par exemple, l’ASMR de niveau II (progrès important) octroyé au MABTHÉRA® par la commission de la transparence ⁴⁹, sur la base des résultats de l’étude REFLEX dans laquelle il était comparé au méthotrexate en monothérapie chez 520 patients ayant eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs anti-TNF-alpha pendant 24 semaines. Dans la mesure où l’étude américaine publiée en juin 2013 montrait également une amélioration clinique significative avec la trithérapie chez les patients en échec au traitement par étanercept, et en l’absence d’étude réalisée avec le MABTHÉRA® versus la trithérapie, il est difficile d’apprécier la pertinence du niveau d’ASMR qui lui a été accordé…

Les recommandations pour la pratique clinique devraient aussi évoluer :

Si l’instauration initiale du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce peut encore faire appel au méthotrexate en monothérapie (à la dose de 25 mg/sem.), il semble que dès la 12^ème semaine, la trithérapie conventionnelle puisse être proposée en 2^ème intention aux patients non répondeurs (DAS28 > 3,2). Les biothérapies ne devant être envisagées qu’en 3^ème (anti-TNF-alpha) et 4^ème (autres biothérapies) intention chez les patients qui ne répondent plus ou toujours pas au traitement.

Les libellés des indications AMM dans la PR devraient être reprécisés

Pour les anti-TNF-alpha :

Pour HUMIRA® le libellé d’indication dans la polyarthrite rhumatoïde est le suivant : « Ce médicament, en association au méthotrexate, est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate »

Pour ENBREL® : « Ce médicament en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate »

Pour REMICADE® : « Ce médicament, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée »

Pour CIMZIA® : « Ce médicament, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARDs), y compris le méthotrexate, est inadéquate »

Pour SIMPONI® : « le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère chez les adultes, lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARD), y compris le MTX, a été inadéquate »

Pour les autres biothérapies :

Pour KINERET® : « KINERET est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n’est pas satisfaisante »

Pour MABTHERA® : « PR active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-TNF (inhibiteur du facteur de nécrose tumorale) »

Pour ORENCIA® : « Ce médicament, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) »

Pour ROACTEMRA® : « Ce médicament, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) »

Il conviendrait donc à présent de remplacer « méthotrexate », par « association méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine » pour les anti-TNF-alpha.

Le prix exorbitant des biothérapies devrait être renégocié à la baisse par le CEPS

Les prix astronomiques qui ont été accordés aux firmes pour, en définitive, une amélioration nulle du service médical rendu par rapport à la trithérapie conventionnelle, devraient être renégociés par l’Etat français…

La promotion auprès des rhumatologues de la prescription de la trithérapie conventionnelle devrait être organisée par les pouvoirs publics

Les nouvelles données devraient être présentées aux rhumatologues en ville comme à l’hôpital, et une promotion de la prescription de la trithérapie conventionnelle auprès de ces praticiens devrait être réalisée en y mettant les moyens adéquats, vus les enjeux financiers, puisque les laboratoires Pfizer et Sanofi-Aventis qui commercialisent SALAZOPYRINE® (AMM en 1986) et PLAQUENIL® (AMM en 1962, source BDM IT) ne font et ne feront aucun effort pour promouvoir leurs vielles molécules qui rapportent « peanuts »

Une mission de plus à confier aux DAM (délégués de l’assurance maladie) et aux praticiens conseils des caisses ?

Remarque importante : Nous avons sollicité en vain pour l’instant l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments pour obtenir les données importantes dont elle dispose, et qui seules permettraient d’avoir une compréhension complète de l’évolution de la prescription des médicaments de traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde dans leur ensemble (mais aussi, pour de nombreuses autres classes thérapeutiques). Devant son manque de coopération et l’opacité dans laquelle manifestement elle préfère laisser les citoyens, usagers, patients, enfreignant la Loi du 17 juillet 1978, nous saisirons vraisemblablement la Commission d’accès aux documents administratifs (CADA) dans les délais légaux.

5. Bibliographie

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[1] Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate Failure. James R. O’Dell et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1303006 (publié « online » le 11 juin 2013)

[2] Making Rational Treatment Decisions in Rheumatoid Arthritis When Methotrexate Fails. Joan M. Bathon and Donald J. McMahon. Editorial. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMe1306381 (publié « online » le 11 juin 2013)

[3] Additifs à l’étude publiés en annexes (18 pages) : http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1303006/suppl_file/nejmoa1303006_appendix.pdf

[4] Déclaration des liens d’intérêts (66 pages) : http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1303006/suppl_file/nejmoa1303006_disclosures.pdf

[5] Protocole de l’étude (201 pages) : http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1303006/suppl_file/nejmoa1303006_protocol.pdf

[6] Biological vs Conventional Combination Treatment and Work Loss in Early Rheumatoid Arthritis - A Randomized Trial. Jonas K. Eriksson et al. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2013.7801 Published online July 1, 2013.

[7] Not Better but Quite Good Effects on Work Loss of Combination Treatment for Rheumatoid Arthritis With and Without Biological Agents. Invited Commentary. Edward Yelin. JAMA Intern Med Published online July 1, 2013.

[8] Polyarthrite rhumatoïde évolutive grave - Guide ALD - HAS, 04/2008 : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/gm_polyarthrite_web.pdf

[9] Polyarthrite rhumatoïde évolutive grave - Actes et prestations ALD - HAS, actualisation 11/2012 : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/lap_polyarthrite_web.pdf

[10] Extrait du compte-rendu de la réunion du 16 mai 2013 de la Commission d’évaluation initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé de l’ANSM (CR accessible ici) : « La dernière molécule est le Xeljanz (tofacitinib), indiquée pour la polyarthrite rhumatoïde. La molécule a été approuvée par la FDA en novembre 2012. Il s’agit d’un inhibiteur des voies JAK pas spécifiques. La posologie recommandée est de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L’impact est important sur le système immunitaire (cellules T) et le système hématologique. Lors du premier dossier, il y a eu 21 objections majeures, portant principalement sur la qualité, l’efficacité et la sécurité d’emploi. Les problèmes de qualité ont été levés. En revanche, l’efficacité et le rapport bénéfice/risque ont été considérés comme insuffisants par le CHMP à l’unanimité. Xeljanz a, d'abord, été indiqué en deuxième ligne, c'est-à-dire chez des patients sous méthotrexate avant anti-TNF, mais les études n’étaient pas convaincantes. Une indication de troisième ligne a alors été proposée pour laquelle le laboratoire ne disposait d’aucune étude. La sécurité d’emploi pose des problèmes majeurs : augmentation des infections graves pulmonaires et opportunistes, lymphopénie, perforations digestives, atteintes hépatiques, augmentation du bilan lipidique, risque de cancer. De plus, les essais d’efficacité ont été effectués avec les deux doses, la dose de 2x5 mg préférée du fait des problèmes de sécurité diminuant le bénéfice observé. En outre, il n’y a pas de comparaison directe Xeljanz vs anti-TNF. Le vote du CHMP a ainsi été, à l’unanimité, négatif. La firme a toutefois fait appel de cette décision ».

[11] Points de repère n° 41 - juin 2013 - Une stabilité des dépenses du médicament de ville en 2011. Cnamts, 08/2013 : http://www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/documents/Points_de_repere_n__41_Medicament_2011.pdf

[12] Analyse des ventes de médicaments en France en 2011. ANSM, 10/2012 : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0e689f733291d5ddbb09f0cccf93e438.pdf

[13] Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. ANSM, 07/2013 : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/20b465641b95468471d154b6006eb489.pdf

[14] Définition emprunté à l’article « Les critères d’évaluation de la polyarthrite rhumatoïde », I. BOUADDI et al. Rev Mar Rhum 2012;19:19-23 (en accès libre ici) : Le score DAS (Disease Activity Score) repose sur une formule mathématique complexe mais facilement utilisable en pratique courante avec l’aide de calculatrices ou sur l’ordinateur en combinant :

• Le nombre d’articulations douloureuses à la pression,

• Le nombre d’articulations gonflées,

• La vitesse de sédimentation globulaire à la première heure (VS)

• L’état général ou l’activité globale de la maladie évaluée par le patient sur une échelle visuelle analogique de 100 mm ;
Le DAS28 est actuellement le score le plus fréquemment utilisé pour l’évaluation de l’activité de la PR, que ce soit dans les études cliniques ou en pratique courante. Il intéresse 28 articulations. Les seuils suivants permettent de définir l’activité de la maladie :

• Activité élevée si DAS28 >5,1 ;

• Activité modérée si DAS28 >3,2 et ≤5,1 ;

• Activité faible si DAS28 ≤3,2 ;

• Rémission si DAS28 est <2,6.

[15] Triple Therapy as Good as Biologics for Rheumatoid Arthritis. Alice Goodman. Medscape.com 17/06/2013 : http://www.medscape.com/viewarticle/806430

[16] « PR : une trithérapie conventionnelle ferait jeu égal avec les biothérapies » Dr Isabelle CATALA. Medscape France 02/07/2013 : http://www.medscape.fr/rhumatologie/articles/1557789/

[17] A Randomized Comparative Effectiveness Study of Oral Triple Therapy Versus Etanercept Plus Methotrexate in Early Aggressive Rheumatoid Arthritis - The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial (TEAR Trial).  L. Moreland et al.  ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 64, No. 9, September 2012, pp 2824–2835 DOI 10.1002/art.34498: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.34498/pdf (accès libre)

[18] Clinical Response within 12 Weeks as a Predictor of Future Low Disease Activity in Early RA Patients: Results from the TEAR Trial. J.R. Curtis et al. J Rheumatol. Author manuscript; available in PMC 2013 June 27. Published in final edited form as: J Rheumatol. 2013 May; 40(5): 572–578. Published online 2013 April 15. doi: 10.3899/jrheum.120715 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3694569/pdf/nihms479364.pdf (accès libre)

[19] Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. R Van Vollenhoven et al. Lancet 2009;374:459-66: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2809%2960944-2/abstract

[20] Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. R Van Vollenhoven et al. Lancet 2012;379:1712-20: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2812%2960027-0/fulltext#article_upsell

[21] Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. O’DELL et al. N Engl J Med 1996;334:1287-91 : http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM199605163342002 (accès libre)

[22] Etude pivot = Caractérise un essai clinique capital pour le développement d'un médicament (source : ici)

[23] Treatment of Rheumatoid Arthritis With Methotrexate and Hydroxychloroquine, Methotrexate and Sulfasalazine, or a Combination of the Three Medications. Results of a Two-Year, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. O’DELL et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 46, No. 5, May 2002, pp 1164–1170 : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.10228/pdf (accès libre)

[24] Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Timo Möttönen et al. Lancet 1999;353:1568–73 : http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2898%2908513-4/abstract

[25] Combination drug therapy retards the development of rheumatoid atlantoaxial subluxations. MH Neva et al. Arthritis Rheum 2000;43:2397–401 : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1529-0131%28200011%2943:11%3C2397::AID-ANR4%3E3.0.CO;2-V/pdf (accès libre)

[26] Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. V. Rantalaiho et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R122 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2911916/pdf/ar3060.pdf (accès libre)

[27] Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. M. Çalgüneri et al. Clin. Exp Rheumatol. 1999 Nov-Dec;17(6):699-704 : http://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=1958

[28] Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. W Katchamart et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1105–1112 ; Published online 03/12/2008 : http://ard.bmj.com/content/68/7/1105.full.pdf+html (accès libre)

[29] 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. J. Singh et al. Arthritis Care & Research. Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639 DOI 10.1002/acr.21641: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21641/pdf ; Annexes (accès libre)

[30] Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures: AmericanCollege of Rheumatology Recommendations for Use in Clinical Practice. J. Anderson et al. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 640–647 DOI 10.1002/acr.21649: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21649/pdf (accès libre)

[31] Drug Therapy for Rheumatoid Arthritis in Adults: An Update. Comparative Effectiveness Reviews, No. 55. Agency for Healthcare Research and Quality (US); 04/2012 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/n/cer55/pdf/ (accès libre)

[32] Rheumatoid Arthritis - National clinical guideline for management and treatment in adults. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (Funded to produce guidelines for the NHS by NICE). Published by the RoyalCollege of Physicians. 02/2009 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/n/nicecg79/pdf/ (accès libre)

[33] EULAR issues updated rheumatoid arthritis (RA) management recommendations. Press Release. EULAR, 3 July 2013: http://www.eular.org/myUploadData/files/EULAR_RA_recommendations_FINAL.pdf (accès libre)

[34] EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Josef Smolen et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. doi: 10.1136/ard.2009.126532. Published Online First 5 May 2010: http://ard.bmj.com/content/69/6/964.full.pdf+html (accès libre)