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18/08/2010 - Le NICE anglais, plus regardant sur le coût des médicaments, n’a pas empêché le Royaume Uni de faire beaucoup mieux que la France dans la lutte contre le cancer du sein. Dépenser plus ne veut pas dire soigner mieux !

Le British Medical Journal (BMJ) publie cette semaine une étude comparant les performances de 30 pays européens en matière de recul de la mortalité par cancer du sein entre 1980 et 2008. Ce travail a été réalisé à partir de la base de données de l’OMS sur les causes de mortalité.

Surprise, le Royaume Uni, pays le moins dépensier, et pour cause, probablement le seul à refuser le remboursement de nouveaux médicaments au rapport coût / bénéfice défavorable, est le plus performant, avec une réduction de la mortalité de 35% en Angleterre et au Pays-de-Galles, de 29% en Irlande du Nord, et de 30% en Ecosse.

La France, qui ne regarde pas à la dépense et a mis en place un système en « faveur de l’innovation », avec la fameuse liste des médicaments onéreux prévue à l’article L. 162-22-7 du Code de la Sécurité Sociale, arrive bonne dernière, avec seulement 11% de réduction de la mortalité par cancer du sein en près de 30 ans !

Cliquer sur l’image pour télécharger en « full-text » l’étude du BMJ

Au total, il apparaît en suivant les courbes du graphique précédent, que les sujets de sa majesté nous ont rejoint, en termes de mortalité par cancer du sein, et que la France n’a pratiquement pas progressé sur cet indicateur depuis… 1980 !

Les auteurs du BMJ concluent en précisant que « Dans plusieurs pays, des modifications plus importantes de la mortalité étaient attendues compte tenu des efforts et des ressources consacrés au combat contre le cancer du sein. Par exemple, la baisse de la mortalité a été particulièrement modeste en France, alors qu’elle dispose de l’un des nombres les plus élevés de centres de mammographie par million de femmes, que ses dépenses de médicaments anticancéreux sont les plus fortes, que ce pays se situe à la pointe des utilisateurs de nouveaux traitements coûteux, et qu’il consacre beaucoup de moyens pour renforcer le respect des recommandations ».

La mortalité par cancer du sein, dont le contrôle constitue un enjeu considérable de santé publique, n’est évidemment pas modifiée uniquement par les médicaments anticancéreux. Un travail danois, publié également dans le BMJ en début d’année, avait d’ailleurs jeté un pavé dans la mare, en mettant en doute l’efficacité du dépistage organisé du cancer du sein. La baisse sur 16 ans de la mortalité par cancer du sein était similaire ou plus faible dans les régions qui avaient mis en place son dépistage organisé, par rapport à celles qui ne l’avaient pas fait.

Pour revenir aux traitements par chimiothérapie dans le cancer du sein, nous avions évoqué récemment le refus du NICE de rembourser TYVERB®, justement dans le cancer du sein métastasé ou localement avancé, pour cause de coût exorbitant (25.000 euros de dépenses supplémentaires) et d’absence de bénéfice tangible (seulement quelques semaines gagnées de survie sans progression tumorale, mais sans réduction de la survie globale).

Mais cette observation n’est certainement pas isolée, puisqu’une revue systématique effectuée par la collaboration Cochrane et publiée l’an passé, montrait que dans le cancer du sein métastasé, l’ajout d’un médicament supplémentaire à une chimiothérapie augmentait la réponse tumorale et la toxicité (alopécie, nausées, vomissements, leucopénie), mais n’améliorerait pas la survie globale…

Dépenser plus, n’implique pas nécessairement que l’on soit mieux soigné. Rien ne vaut l’évaluation comparative des stratégies thérapeutiques pour juger de leur pertinence.

Rappelons aussi, qu’à ce jour, l’institut national du cancer (INCa) a publié des recommandations dans le cancer du sein pour ce qui concerne sa prise en charge chirurgicale, et par radiothérapie, mais rien sur les chimiothérapies.

Faisant suite aux déboires de l’AVASTIN®, qui pourrait perdre prochainement aux USA son indication dans le cancer du sein, et la radiation honteuse de la liste des médicaments remboursés en sus du GHS d’un groupe de médicaments anticancéreux efficaces et moins coûteux (dont le paclitaxel, TAXOL® et ses génériques, la vinorelbine, NAVELBINE® et ses génériques, et l’épirubicine, FARMORUBICINE® et ses génériques, trois molécules indiquées dans le cancer du sein), nous avions également proposé de supprimer cette liste et de réintégrer ces médicaments dans le financement à l’activité (T2A)

Cette nouvelle étude du BMJ, tombe bien mal à propos pour David CAMERON et son nouveau gouvernement de coalition, qui viennent de déposséder le NICE, équivalent anglais à notre Haute Autorité de Santé, pour le plus grand bonheur des industriels britanniques du médicament, de son pouvoir décisionnel, notamment de véto, pour le remboursement des innovations thérapeutiques.

Ce gouvernement avait-il une dette envers un bienfaiteur qui a pu aider au financement d’une victoire électorale obtenue à l’arrachée ? En tous les cas, c’est un joli cadeau à l’industrie, que ce démantèlement des missions du NICE ! Elle s’en frotte déjà les mains, il suffit de lire quelques coupures de presse spécialisée et complaisante : « Le message-clé du secrétaire d’état à la santé, Andrew LANSLEY est clair, le NICE n’aura plus le pouvoir de dire oui ou non aux nouveaux médicaments, de recommander à la sécurité sociale (NHS) ou pas leur utilisation. Il n’aura plus le dernier mot ».

La réforme en cours outre-manche, prévoit en effet de confier la fixation d’un prix des médicaments basé sur la valeur clinique pour le patient (« value-based pricing system ») à une commission du NHS qui sera prochainement créée (Cette réforme sera pleinement opérationnelle d’ici à 2014). Cette commission du NHS négociera l’entrée des nouveaux médicaments sur le marché et leurs prix, directement avec les industriels. D’après des rumeurs dans l’entourage du ministre, les industriels du médicament resteraient totalement libres de fixer leurs prix comme ils l’entendent, et auraient à faire face à des révisions de prix quelques temps plus tard sur la base d’une analyse d’efficacité à postériori… Le syndicat des laboratoires anglais (ABPI) aurait reçu l’assurance du ministère qu’il ne s’agirait pas de « prix de référence » comme en Allemagne ; Entre-temps, le gouvernement anglais a déjà affecté une enveloppe de 50 millions de livres sterling (60 M€) pour permettre un libre accès des patients aux nouveaux médicaments anticancéreux, un moyen de court-circuiter le véto du NICE dès le mois d’octobre 2010…

Décidemment, « Big Pharma » tient bien la corde (et les cordons de la bourse) partout, même au pays du NICE.

Dommage, le NICE anglais, était l’une des seules organisations au monde à prendre sérieusement en considération le rapport coût / bénéfice des nouveaux médicaments !

François PESTY

L’étude du BMJ “Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries : retrospective trend analysis of WHO mortality database” : http://www.bmj.com/cgi/reprint/341/aug11_1/c3620

“A revolution for the NHS - an opportunity for pharma?” (« Une révolution pour la sécu, une opportunité pour l’industrie pharmaceutique ? ») – InPharm – 09/08/2010 : http://www.inpharm.com/news/revolution-nhs-opportunity-pharma

“NICE: the end of an era” (« Le NICE, Institut national de la santé et de l’excellence Clinique : la fin d’une ère »)– InPharm – 09/08/2010 : http://www.inpharm.com/news/nice-end-era

23/07/2010 - Ne vaudrait-il pas mieux tout bonnement supprimer la liste des médicaments onéreux, au moins en ce qui concerne les anticancéreux, et réintégrer ces médicaments dans le financement par l’activité (T2A) ?

Quelle drôle d’idée en vérité ? Ce dispositif n’a-t-il pas été créé pour favoriser l’accès des patients à l’innovation thérapeutique? Alors pourquoi une proposition à priori aussi incongrue ?

Deux motifs, inspirés par l’actualité récente, me pousse à poser la question :

- Le vote cette semaine des experts de l’agence américaine du médicament, qui devrait être suivi logiquement d’une décision de la FDA de révoquer l’indication accordée initialement à AVASTIN® dans le cancer du sein,

- La décision française, passée presque totalement inaperçue au début du mois de mars, et prise dans une totale opacité, de radier 5 grandes molécules anticancéreuses de la liste des médicaments onéreux remboursés en dehors de la tarification à l’activité (T2A)

1. L’exposé des motifs

1.1. Les désillusions ou promesses non tenues d’AVASTIN® dans le cancer du sein.

Coup de tonnerre dans le microcosme de l’oncologie médicale : 12 experts sur les 13 de l’agence américaine du médicament (FDA) ont voté ce mardi 20 juillet la suppression de l’indication de l’AVASTIN® dans le cancer du sein. Cette nouvelle a notamment été rapportée dans le fameux New York Times. Le bévacizumab, fabriqué par Genentech et commercialisé sous le nom d’AVASTIN® par les laboratoires Roche, a totalisé un chiffre d’affaire planétaire proche des 6 milliards de dollars en 2009. Le groupe d’expert avait préalablement voté à l’unanimité (13 vs 0) une résolution selon laquelle une étude post-AMM de ce médicament associé au docétaxel (TAXOTÈRE®) ne démontrait pas un rapport bénéfice risque favorable. 12 experts ont répondu de la même façon en considérant l’association d’AVASTIN® à d’autres molécules ; Il semble donc que l’AMM ait été accordée un peu rapidement et que deux études de suivi post-AMM aient produit des résultats très en-deçà de l’étude initiale (en particulier sur la survie), avec des effets indésirables importants en terme de tension artérielle et de fatigue… La FDA prendra sa décision définitive le 17 septembre.

Ayant dépassé 1,5 milliards d’euros de dépenses en 2008, la chimiothérapie représente plus du quart des dépenses en médicaments dans nos hôpitaux (Source : INCa) ;

Parmi ces médicaments de chimiothérapie, ceux inscrits à la liste des médicaments onéreux ont représenté près du milliard d’euros de dépenses avec une croissance de +15% en 2008… Selon l’INCa, AVASTIN® figure en deuxième place du palmarès des molécules onéreuses :

Cliquer ci-après pour télécharger le rapport de l’INCa "Situation de la chimiothérapie des cancers en 2009 – nov 2009"

L’AFSSAPS, toujours pour l’année 2008, classe pour sa part AVASTIN® à la première place d’après le chiffre d’affaire calculé sur la base des prix réellement facturés :

Cliquer sur l’image pour télécharger le rapport de l’AFSSAPS (Analyse des ventes de médicaments 1998-2008 – mai 2010)

AVASTIN® perdra-t-il son indication dans le cancer du sein après le vote quasi unanime des experts de la FDA, agence américaine du médicament ? A suivre…

1.2. La décision opaque prise par l’Etat français à compter du 1^er mars 2010 de radier 5 molécules anticancéreuses, soient 178 spécialités pharmaceutiques, de la liste des médicaments onéreux prévue à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale et remboursés par l’assurance maladie en sus des prestations d’hospitalisation

Eric WOERTH n’avait sans doute pas besoin de cela, mais c’est son (ancien) ministère qui a cosigné avec celui de Madame la Ministre de la Santé l’arrêté du 15 février 2010, quelques jours seulement avant le remaniement ministériel ; Ce texte abscons ne permet absolument pas de comprendre ce qui a motivé la décision de radiation.

Exit donc, allez savoir pourquoi, le paclitaxel (TAXOL® de Bristol-Myers Squibb et ses génériques), la vinorelbine (NAVELBINE® de Pierre Fabre Médicaments, et ses génériques), l’oxaliplatine (ELOXATINE® de Sanofi-Synthélabo et ses génériques), la fludarabine (FLUDARA® de Schering SA et ses génériques), et l’épirubicine (FARMORUBICINE® de Pfizer, et ses génériques).

Ces molécules largement éprouvées et constituant la base des traitements par chimiothérapies (Cf. tableau ci-après) dans les 3 principaux cancers (bronchique, sein et digestif), ont-elles été mises au rebut, à la casse ? Et pourquoi ? Nous aimerions savoir…

Tableau 1 - Indications des molécules radiées au 01/03/2010 (AMM et PTT) :

Molécules

CBNPC

CBPC

Sein

Colorectal

Autres K digestifs

Paclitaxel (TAXOL® + Gé)

Oui

Non

Oui

Non

Vinorelbine (NAVELBINE® + Gé)

Oui

Non

Oui

Non

Oxaliplatine (ELOXATINE® + Gé)

Non

Oui

Fludarabine (FLUDARA® + Gé))

Non

Epirubicine (FARMORUBICINE® + Gé)

Non

Oui

Non

Oui

Sources : RBU oncologie thoracique, INCa 07/2007 ; RBU cancers digestifs, INCa 04/2007

NB : La fludarabine est indiquée dans la leucémie lymphoïde chronique

Notons que l’arrêté mentionne la prise en compte de 2 recommandations du Conseil de l’hospitalisation. Cet organe de l’Etat, créé lors de la réforme 2004 par arrêté du 8 octobre 2004, abrogé ultérieurement par un arrêté fixant sa composition et ses modalités de fonctionnement, et par un décret définissant ses missions, tous deux en date du 7 mai 2007, est présidé par le Directeur de la DHOS (devenue DGOS) à défaut par son vice-président, le Directeur de la sécurité sociale (DSS) ou en son absence par un représentant de la DGOS ; Outre le président et le vice-président, les personnalités suivantes siègent au conseil de l’hospitalisation : le Directeur général de la santé (DGS), le Directeur général de la CNAMTS, un représentant désigné par l’UNCAM (union nationale des caisses d’assurance maladie) et une personne qualifiée désignée par la Ministre de la santé et de la sécurité sociale ; Bizarrement, les recommandations du conseil de l’hospitalisation sont introuvables sur la toile !

Pas étonnant dans ces conditions, que ce fut par le communiqué laconique reproduit ci-dessous, sans aucune sorte d’explication ou de justification, que l’Institut National du Cancer (INCa) nous a informé en mars 2010 de la suppression de ces 5 molécules de ses « référentiels de bon usage » (RBU, cf. infra) :

Cliquer ci-après pour ouvrir la page web des « référentiels de bon usage » sur le site de l’INCa

A noter que les PTT en vigueur lors des versions antérieures des RBU pour les molécules radiées, ont bien évidement disparus du site de l’INCa. Exemple, en oncologie thoracique, exit les 2 PTT du paclitaxel…

Au gré des décisions, tantôt favorisant les industriels (inscription sur la liste), tantôt les lésant (radiation), le manque de transparence est même décrié par certains d'entre-eux (Voir la présentation faite par le Directeur des relations institutionnelles de Pfizer, à l'occasion des dernières Journées Nationales d'Infectiologie)

2. Ma réflexion sur le bien-fondé de la liste des médicaments onéreux et sur leur mode de financement

2.1. La liste des médicaments onéreux introduit un biais financier qui fausse le choix thérapeutique des médecins en charge des patients cancéreux :

- Lorsque le médicament figure sur la « liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d’hospitalisation mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale », il est pour ainsi dire « gratuit », sa prescription ne pèsant pas sur les finances de l’hôpital car l’assurance maladie le rembourse intégralement ; En revanche, son coût est supporté par la collectivité. Rappellons néanmoins que ces médicaments, s’ils sont bien remboursés en sus du GHS, ne le sont pas en sus de nos cotisations sociales…

- Par contre, si un médicament ne figure pas ou plus sur la liste onéreuse, le coût du traitement doit être financé par les recettes liées à l’activité (Il existe un tarif défini pour chaque groupe homogène de séjour, sur la base duquel l’assurance maladie rembourse l’hôpital) ;

Ainsi, la radiation d’une spécialité de la liste des médicaments onéreux équivaut à un quasi « déremboursement », ce qui incite le prescripteur à reporter son choix sur des médicaments encore listés.

2.2. L’appellation « Référentiel de bon usage » (RBU) des productions de l’INCa est trompeuse, en ce sens qu’elle laisserait à penser que les médicaments prescrits en dehors de la liste sont actuellement obsolètes.

Ce n’est évidemment pas le cas, et ces guides publiés par l’Institut ne sont en définitive que des listes de monographies des molécules onéreuses et qui se bornent à énumérer les indications AMM et hors AMM (protocoles thérapeutiques temporaires) et les non indications (situations non acceptables). En aucune manière une hiérarchisation des stratégies thérapeutiques n’est proposée dans les RBU.

Un exemple, il n’existe à ce jour aucune étude comparative démontrant la supériorité dans le cancer bronchique non à petites cellules des molécules onéreuses petremexed (ALIMTA®), gemcitabine (GEMZAR® + Gé), docétaxel (TAXOTÈRE®) sur le paclitaxel qui coûte pourtant 9 fois moins cher !

Nous avions déjà abordé le bien trop souvent maigre apport thérapeutique des molécules onéreuses dans le cancer à l’occasion de l’article précédent rédigé suite au refus du NICE anglais de recommander le remboursement du lapatinib (TYVERB®) dans le cancer du sein avancé ;

2.3. L’absence, à quelques rares exceptions près, de véritables recommandations de bonne pratique pour les chimiothérapies, accentue singulièrement le phénomène

Une visite sur le site de l’INCa, vous permettra de constater qu’à l’exception du traitement adjuvant et de consolidation dans le Cancer de l’ovaire et de la prise en charge des rares « carcinomes épidermoïdes cutanés », les recommandations relatives aux chimiothérapies sont encore en juillet 2010 « à paraître » : Cancer du poumon non à petite cellules ;

Dans les autres localisations de cancers, seules ont été publiées des recommandations portant sur les techniques chirurgicales et/ou la radiothérapie, rien sur le médicament, et l’INCa ne parle même pas de recommandations à venir : Cancer du sein ; Cancers digestifs (notamment colorectal) ; Cancers hématologiques ; Cancers uronéphrologiques (dont les cancers de la prostate et du rein) ; Cancers de la tête et du cou…

Privé de « guidelines » ou recommandations de bonne pratique, le clinicien oncologue ou radiothérapeute se réfugie donc dans les mal nommés « référentiels de bon usage » et en oublient de prescrire les vieilles molécules aujourd’hui génériquées, dont le seul défaut est souvent d’être peu coûteuses…

Les oncologues et radiothérapeutes français doivent-ils consulter les recommandations américaines de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) ? Est-on incapable en France d’élaborer des recommandations portant sur les chimiothérapies dans le cancer ?

2.4. La non intégration dans les logiciels de prescription et dans les bases de données médicamenteuses, des données officielles de l’évaluation post-AMM et tout particulièrement de l’évaluation comparative (avis de la transparence de la HAS) des médicaments est un facteur aggravant.

Elle ne permet pas au médecin prescripteur de développer son esprit critique à l’égard des informations qu’il reçoit principalement de l’industrie du médicament, et le renvoie à la seule lecture des RBU de l’INCa, largement relayée par les messages marketing des firmes pharmaceutiques (les médicaments anticancéreux absents de la liste sont pour la plupart génériqués et ne sont plus présentés en visite médicale ou ne font plus l’objet de campagne publicitaire…). Pourtant la lecture des avis de la commission de la transparence permettrait aux prescripteurs de se rendre compte de la rareté des études cliniques comparatives et du peu d’amélioration du service médical rendu le plus souvent par les soient-disantes « innovations thérapeutiques »

3. Conclusion

Nous le voyons bien, la question du bien-fondé de la liste en sus du GHS mérite vraiment d’être posée.

Ces médicaments sont remboursés aux hôpitaux « rubis sur l’ongle » par l’assurance maladie, à la seule condition qu’ils soient prescrits dans les indications définies pour leur remboursement (AMM, PTT, SNA), et ce quelque soient les alternatives thérapeutiques existantes, y compris celles beaucoup moins coûteuses, tout aussi performantes, mais qui n’ont pas la chance de figurer sur la liste...

Cessons l’hypocrisie, l’existence même de cette liste, biaise le choix thérapeutique à l’hôpital, favorise paradoxalement l’inefficience de la prescription, et son seul intérêt semble être de maximiser les profits de quelques firmes pharmaceutiques…

Rappelons ici ce qu’écrivait le Pr Jean-Pierre GRÜNFELD dans son rapport au président de la république « Recommandations pour le Plan Cancer 2009-2013 » rendu en mars 2009 : « Actualiser annuellement la liste des molécules innovantes et coûteuses, dont 60% relèvent de la cancérologie, à la fois en termes d’entrée et de sortie des médicaments. Cette actualisation ne devra pas s’appuyer seulement sur des critères financiers. Les critères de révision et d’inscription de nouvelles molécules devront être transparents. Les trois institutions impliquées dans l’élaboration des RBU doivent être associées à cette actualisation ». Force est de constater qu’il n’a pas été entendu. Le rapport du Haut Conseil de la Santé Publique rendu en 2009, était également particulièrement critique en la matière (Absence d’indicateur de suivi et de résultats du Plan Cancer ; Retard dans l’élaboration, la diffusion et l’utilisation de recommandations de pratique clinique à destination des professionnels de santé et aux patients ; Mise en place d’un suivi public des études post-AMM non réalisée…) ; Souvenons-nous aussi, que le « Bilan du Plan Cancer » établi par la Cour des Comptes en juin 2008, n’était pas tendre non plus, qualifiant d’artisanal le suivi des dépenses de médicaments remboursés en sus du GHS, et soulignant le domaine mal couvert (par l’INCa) des analyses économiques d’aide à la décision en matière d’innovation thérapeutique…

François PESTY

Pour en savoir plus :

L’annonce sur le site de la FDA de la réunion du groupe d’expert programmée le 20 juillet 2010 : http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm213724.htm

L’article d’Andrew POLLACK “Panel Urges F.D.A. to Revoke Approval of Drug for Breast Cancer Treatment” dans The New York Times : http://prescriptions.blogs.nytimes.com/2010/07/20/panel-urges-f-d-a-to-revoke-approval-of-drug-for-breast-cancer-treatment/

Arrêté du 7 mai 2007 pris en application de l’article L. 162-21-2 du code de la sécurité sociale et fixant la composition et les modalités de fonctionnement du conseil de l’hospitalisation : http://www.legifrance.gouv.fr/jopdf/common/jo_pdf.jsp?numJO=0&dateJO=20070508&numTexte=61&pageDebut=08203&pageFin=08204

Décret no 2007-735 du 7 mai 2007 relatif aux missions du conseil de l’hospitalisation mentionné à l’article L. 162-21-2 du code de la sécurité sociale (deuxième partie : Décrets en Conseil d’Etat) : http://www.legifrance.gouv.fr/jopdf/common/jo_pdf.jsp?numJO=0&dateJO=20070508&numTexte=53&pageDebut=08198&pageFin=08199

Arrêté du 15 février 2010 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d’hospitalisation mentionnée à l’article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale : http://www.legifrance.gouv.fr/jopdf/common/jo_pdf.jsp?numJO=0&dateJO=20100219&numTexte=37&pageDebut=03032&pageFin=03040

Avis d’un industriel sur l’impact de l’inscription des médicaments sur la liste T2A, présentation faite par Jean-Michel HOTTON, Directeur des relations institutionnelles, Laboratoires Pfizer, aux Journées Nationales d’Infectiologie, Lyon, juin 2009 : http://www.infectiologie.com/site/medias/JNI/JNI09/COM/HOTTON-t2a-JNI099.pdf (Le médicament antifongique de Pfizer, VFEND®, voriconazole, a été radié de la liste en septembre 2007. Ne cherchons pas ailleurs son remplacement dans les prescriptions hospitalières par le CANCIDAS®, caspofungine, malgré l’absence d’étude comparative au voriconazole dans l’aspergillose invasive…)

Le rapport GRÜNFELD (Lire particulièrement les pages 36 et 37) : http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/Rapport_Grunfeld_-_recommandations_pour_la_plan_cancer_2009_2013_-mars_2009.pdf

Le rapport final « Evaluation du plan cancer » du Haut Conseil de Santé Publique, janvier 2009 (495 pages) : http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_cancer_230209.pdf

La « Synthèse » du rapport du HCSP (23 pages) : http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/synthese_cancer_230209.pdf

Le « Bilan du plan cancer », Cour des Comptes, juin 2008 : http://www.ccomptes.fr/fr/CC/documents/RPT/2008-RPT_Cancer_JO.pdf

« Situation de la chimiothérapie des cancers en 2009 », INCa (Institut National du Cancer), Novembre 2009 : http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/3998-situation-de-la-chimiotherapie-des-cancers-en-2009

10/06/2010 – Les progrès apportés par les nouveaux médicaments dans le traitement du cancer sont en réalité bien modestes, comparés à l’augmentation exponentielle de leur coût. Nous devrions plutôt prendre exemple sur nos voisins britanniques, bien plus exigeants que nous sur le rapport coût/efficacité des innovations thérapeutiques !

Notre pays, cédant aux lobbys pharmaceutiques, s'acharne à ne toujours pas vouloir prendre en compte le coût des traitements, souvent exorbitant, dans ses décisions de remboursement, notamment pour les médicaments anticancéreux.

Un exemple marquant, nous permet d’illustrer ce constat. Le NICE, acronyme pour National Institute for Health and Clinical Excellence, l’équivalent outre-manche de notre Haute Autorité de Santé, publie aujourd’hui son rapport définitif d’évaluation du lapatinib, un anticancéreux commercialisé par GSK sous le nom de TYVERB®. L’institution persiste et signe, confirmant sa décision lors de l’évaluation initiale :

« Le lapatinib, associé à la capécitabine (XELODA® des laboratoires Roche), n’est pas recommandée, à l’exception des essais thérapeutiques, chez la femme sur-exprimant des récepteurs HER2, dans le traitement du cancer du sein avancé, préalablement traité par une association anthracycline, taxane et trastuzumab et/ou métastasé ! »

Il est utile pour la bonne compréhension de retracer l’historique de cette décision. Sur la base d’une étude dite de phase III, comparant à la capécitabine seule, son association au lapatinib, dont les résultats ont été publiés en décembre 2006 dans le New England Journal of Medicine, l’Agence Européenne du médicament (EMEA) octroie en juin 2008 une autorisation européenne de mise sur le marché pour TYVERB®, en association à la capécitabine, dans l’indication précitée.

Quels sont les résultats de cette étude ?

- Le critère principal de jugement, à savoir le temps médian sans progression tumorale, évalué par les investigateurs à l’arrêt de l’étude était respectivement de 23,9 et 18,3 semaines. Soit un gain, certes significatif (p<0,008), mais de seulement 5 semaines en associant l’inhibiteur de la tyrosine kinase.

- Les critères secondaires (mais le sont-ils vraiment en réalité ?) donnent les résultats suivants : Il n’est pas observé de différence sur la survie globale, même si le temps médian de survie sans progression est amélioré de dix semaines, et si le taux de réponse globale passe de 14%, sans, à 24%, avec le lapatinib.

Ces résultats ont été analysés par les experts des deux cotés de la Manche.

> En France, la commission de la transparence, qui ne prend pas en compte dans ses décisions le coût du traitement (1.282,03 € la boite de 70 comprimés, soient 91,57 € de coût de traitement journalier), a considéré dans son avis rendu le 16 juillet 2008, que TYVERB® apportait une amélioration du service médical modérée (ASMR de niveau III*) et a prononcé un avis favorable pour son remboursement ;

> Au Royaume Uni, dès la première évaluation, mise en consultation le 3 juillet 2008, le NICE ne recommandait pas le remboursement sur la base de l’analyse coût/bénéfice, estimant à plus de 25.000 euros le coût supplémentaire du traitement pour un bénéfice clinique incertain et bien modeste. Idem, le 8 octobre 2008, « rebelote » le 4 mars 2009. Le NICE, lui, intègre dans son analyse les coûts de traitement annuel qu’il a estimé à 5.500 euros pour la capécitabine, et à 25.500 euros pour le lapatinib. Soient 31.000 euros pour le traitement associant les deux molécules, ce qui multiplie par presque 6 le coût du traitement par rapport à la capécitabine seule. GlaxoSmithKline fit appel de cette décision. En dépit d’une proposition du fabriquant d’offrir gracieusement les 3 premières semaines de traitement, et au terme d’une longue procédure, le NICE maintient sa décision dans un rapport, cette fois définitif, publié le 10 juin 2010. Il existe néanmoins encore une possibilité d’appel dans un délai de 15 jours… (Le lecteur intéressé pourra suivre l’ensemble de la procédure d’évaluation en suivant le lien : http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave13/1)

Franchement, quel est l’intérêt de retarder de 5 semaines la progression d’une tumeur, si cela ne se traduit pas par un allongement de la survie globale ?

Qui plus est, pour un coût supplémentaire de 25.000 euros, supporté par une collectivité solidaire et surtout aveugle …

Le type de question que les sujets de sa majesté doivent se poser, et pas nous : Dans une société qui compte 4,5 millions de chômeurs, et environ 4.000 femmes atteintes d’un cancer du sein métastasé sur-exprimant les récepteurs HER2, en échec de traitement anthracycline, taxane, et trastuzumab (d’après la HAS), quel est le meilleur emploi de 25.000 euros de ressources budgétaires : Aider pendant un an un chômeur, ou se livrer vainement à un acharnement thérapeutique caractérisé par une escalade médicamenteuse extrêmement coûteuse, pour finalement (et très hypothétiquement, puisque ce n’est même pas significatif dans le cas du TYVERB®) ne repousser que de quelques semaines une issue malheureusement fatale ?

Au passage, vous aurez pris votre calculette, 4.000 x 25.000 euros, cela représente un budget de 100 millions d’euros. Ce n’est pas rien… Avec une telle somme, ne croyez-vous pas qu’il soit possible de faire des choses plus utiles pour notre société ?

Mais chez nous, on préfère « favoriser l’innovation ». Ainsi, Madame Bachelot a fixé le taux de croissance des médicaments coûteux, remboursés hors tarification à l’activité (mais pas en sus de nos cotisations…), au premier rang desquels les anticancéreux, à 8% pour 2010 (Arrêté du 8 mars 2010)…

Hélas, ce constat n’est pas limité au TYVERB®. En effet, entre le 4 et le 8 juin, se déroulait la grand-messe annuelle de la cancérologie, le congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology), dont les médias se sont fait l’écho. Martine PEREZ, dans le Figaro a été l’une des seules journalistes à choisir un titre non pas tapageur mais mesuré, et qui résume à lui seul la situation : « La lutte contre le cancer avance à tous petits pas ». Si l’on examine les 3 publications publiées à grand bruit « on line » dans le New England Journal of Medicine en même temps que les résultats des essais étaient présentés aux 25.000 congressistes réunis à Chicago, il n’est pas possible de parler de progrès thérapeutiques révolutionnaires, tant ses avancées pouront paraître modestes aux malades eux-mêmes, puisqu’elles ne permettent hélas en aucun cas d'envisager une guérison, ni même une réelle rémission :

- L’ipilimumab, un nouvel anticorps, testé dans une étude phase III chez 676 patients présentant un mélanome malin non résécable et métastasé, un cancer de la peau au pronostic particulièrement sombre, fait passer de 6,4 à 10,0 mois la survie globale moyenne ;

- Dans la leucémie myéloïde chronique, le dasatinib (SPRYCEL®, BRISTOL-MYERS SQUIBB), et le nilotinib (TASIGNA®, NOVARTIS®), deux nouveaux prétendants sont venus se mesurer au GLIVEC® (imatinib, NOVARTIS), l’une des rares molécules à avoir décroché ces dernières années une ASMR I (progrès thérapeutique majeur) et à avoir été inscrite au tableau d’honneur du palmarès 2007 de la Revue PRESCRIRE. Pas de quoi fouetter un chat non plus, car les deux travaux se sont bornés à mesurer une augmentation certes tangible du taux de réponse cytogénétique globale, mais sans traduction clinique disponible dans l’immédiat.

Pour les tumeurs solides les plus fréquentes, une revue récente** de la littérature a examiné l’apport des nouvelles biothérapies, toutes beaucoup plus coûteuses que les traitements conventionnels. Elle conclue sur une amélioration très marginale, dans la majorité des cas, de leur efficacité, sans véritable bénéfice clinique pour les patients. En effet, lors des essais pivots de phase III ayant permis l’obtention de leurs autorisations de mise sur le marché dans les indications de cancers localement avancés ou métastatiques du colon, du sein, du pancréas, du poumon (non à petite cellule), du rein ou du foie, la dizaine de nouvelles molécules passées au crible, AVASTIN® (bevacizumab), ERBITUX® (cetuximab), HERCEPTIN® (trastuzumab), NEXAVAR® (sorafénib), SUTENT® (sunitinib), TARCEVA® (erlotinib), TORISEL® (temsirolimus), TYVERB® (lapatinib), et VECTIBIX® (panitumumab), ne permet d’obtenir en moyenne que seulement 2,7 mois et 2 mois respectivement de survie supplémentaire sans progression tumorale et de survie globale, dans des pathologie où hélas l’espérance de survie est comprise entre moins d’une année et deux ou trois ans... Les auteurs appellent à un relèvement significatif des objectifs assignés aux études cliniques en cancérologie, afin de sélectionner des nouveaux traitements qui apportent réellement du sens au mot « innovation »…

Cliquer sur l'image pour télécharger la revue récente sur l'apport des nouvelles biothérapies dans le cancer

Ne serait-il pas utile que la HAS, qui a été missionnée par la Loi de financement de la sécurité sociale 2008 pour émettre des avis et recommandations médico-économiques, le fasse aussi pour les médicaments anticancéreux. Les anglais accroissent l’avance considérable qu’ils ont sur nous…

François PESTY

(*) Les ASMR attribuées par la commission de la transparence, sont graduelles. I : « progrès thérapeutique majeur », II : « amélioration importante », III : « amélioration modeste » (ou « modérée »), IV : « amélioration mineure », V : « Absence d’amélioration ».

(**) Incremental advance or seismic shift? The need to raise the bar of efficacy for drug approval. Alberto SOBRERO, Paolo BRUZI. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27:5868-73.

10/06/2010 – NICE, Rapport définitif d’évaluation de la place du lapatinib (TYVERB®) dans le traitement du cancer du sein avancé préalablement traité ou métastatique : http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11731/49197/49197.pdf

16/07/2008 – HAS – Avis de la commission de la transparence sur TYVERB® : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-08/ct-5358_tyverb.pdf

10/06/2008 – EMEA – AMM européenne (EPAR) de TYVERB® : http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tyverb/emea-combined-h795fr.pdf

28/12/2006 – NEJM – CH. E. GEYER et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer : http://content.nejm.org/cgi/reprint/355/26/2733.pdf

10/06/2010 – InPharm - NICE says no to GSK breast cancer drug : http://www.inpharm.com/news/nice-says-no-gsk-breast-cancer-drug

11/06/2010 - Médicaments : les manœuvres commerciales des laboratoires – Page d’actualités de la Mutualité Française : http://www.mutualite.fr/L-actualite/Kiosque/Revues-de-presse/Medicaments-les-manaeuvres-commerciales-des-laboratoires (Il est également question de la décision concernant le TYVERB® en Angleterre)

09/04/2010 – La part de marché du générique stagne en France. Un résultat consternant, qui prouve l’inefficacité dans notre pays des politiques de maîtrise médicalisée portant sur le médicament, notamment en ce qui concerne le dispositif toujours inopérant de la visite des DAM.

La lecture cette semaine de la presse économique (Le journal Les Echos, par exemple) et médicale (Impact-Santé Pharmacie), est l’occasion de mesurer le très relatif succès de la politique du générique dans notre pays ;

En effet, dix ans après l’octroi du droit de substitution accordé aux pharmaciens d’officine, et malgré la tombée dans le domaine public de très nombreux brevets de médicaments, les limites du « générique » semblent avoir été atteintes en France :

- Stagnation de sa part de marché à seulement 12% en valeur et 23% en volume du médicament remboursable ;

- Un retard considérable avec nos voisins européens, qui ne s’est pas résorbé. La moyenne des 27 pays de l’Europe se situant pour ces indicateurs à respectivement 18% et 50% ;

Un manque à gagner que l’on peut estimer au milliard d’euros par an, si nous nous contentions simplement de rattraper ce retard.

Un enjeu éminemment plus important financièrement parlant, que la nouvelle vague de déremboursements dont l’annonce est imminente, et qui ne constituera qu’un cataplasme sur la jambe de bois de notre système solidaire de santé moribond (Les dépenses auraient encore dérapé un peu plus en 2009, a-t-on également appris ce mois-ci) ;

Ce « surplace » des copies de médicaments, et plus largement des médicaments du répertoire des génériques (= génériques + princeps*), confirme hélas les conclusions des analyses réalisée ici même (et téléchargeables sur cette page web), à partir des données de remboursements des médicaments par le régime général (MEDIC’AM 2001-2008) pour les principaux domaines thérapeutiques (Statines et hypolipémiants ; Antibiotiques utilisés dans les infections respiratoires hautes et basses ; Inhibiteurs de la pompe à protons ; Antiagrégants plaquettaires ; Antihypertenseurs IEC et sartans ; Antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques et hypnotiques ; Antidiabétiques oraux ; Médicaments indiqués dans l’ostéoporose post-ménopausique) :

« Malgré les génériques et les baisses de prix, la sécu n’aura jamais autant dépensé pour le médicament ». Au fur et à mesure de la tombée des brevets, la prescription se déplace à l’extérieur du répertoire des génériques, sous la pression des laboratoires ; Un phénomène de grande ampleur que les fabricants de génériques qualifient d’érosion du répertoire, et qu’ils ont pu mesurer :

Phénomène d’érosion du répertoire, d’après l’association « GEMME » des fabriquants de génériques

Alors que dans les principales classes pharmacologiques, ce sont le plus souvent ces bonnes « vieilles molécules » du répertoire des génériques qui possèdent les meilleurs niveaux de preuves et sont si bon marché en comparaison, qu’elles devraient occuper le devant de la scène, ce chiffre de 12% des dépenses du médicament remboursable paraît tellement dérisoire…

Le Centre d’analyse stratégique (CAS), successeur du Commissariat général au plan, dans une note datée du 07/04/2010, et consacrée aux dépenses consenties à la santé, déplore également le poids important des dépenses de médicament chez nous, relativement aux autres pays européens, et qui provient selon lui, « des volumes de consommation conséquents, du poids des produits récents et coûteux, ainsi que du développement encore insuffisant du marché des génériques » ;

Ces piètres résultats, probablement voulus et organisés, trouvent principalement leur origine dans le défaut d’accompagnement des médecins par les pouvoirs publics, en terme d’information sur ces médicaments plus anciens, mais toujours aussi efficaces, et dans l’abandon des professionnels de santé livrés à la seule promotion industrielle, par tous les « canaux » de communication qu’elle contrôle (visite médicale, formation médicale continue, presse financée par la publicité sur le médicament, prise en charge dans les congrès, influence des leaders d’opinion, association de patients…) ;

Une enquête récente, réalisée pour l’association des fabricants de génériques, GEMME, par BVA Healthcare ne concluait-elle pas sur le constat que « les médecins généralistes se considèrent comme mal informés et 94% d’entre eux sont demandeurs d’aide à la prescription en particulier en ce qui concerne leur information et ils souhaitent dans ce contexte que la CNAM s’investisse dans ce rôle d’information » ;

Tant que le dispositif des DAM sera rendu inopérant, [CQFD : Tant que les DAM ne seront pas spécialisés par domaine thérapeutique, que leur formation ne les amènera pas à un bon niveau d'expertise (avec notamment la connaissance et la maîtrise des études cliniques, des avis de la commission de la transparence), que la Cnamts n'adoptera pas de véritables stratégies marketings, avec des supports de communication professionnalisés et pertinents (type remis médecin), que des objectifs de couverture de cible et de fréquence de visites resteront aussi insuffisants (en comparaison aux standards de l'industrie), que les outils de suivi d'impact des campagnes demeureront inadaptés (imprécis, insuffisamment détaillés, non réactualisés en temps et en heure...)], la dérive collective des prescriptions sous la seule influence de la promotion industrielle se perpétuera, et parviendra à contourner efficacement le générique, en faisant glisser les prescriptions vers les fausses innovations coûteuses au fur et à mesure de la perte des brevets...

A noter que l’analyse des données de prescription du médicament à l’hôpital conduirait strictement aux mêmes observations…

François PESTY

09/04/2010 - Impact-Santé Pharmacie « Le marché du générique enregistre à nouveau une croissance à deux chiffres en 2009 » : http://www.impact-sante.fr/Pharmacie/Actualites/Le_marche_des_generiques_enregistre_a_nouveau_une_croissance_a_deux_chiffres_en_2009/9/12061

09/04/2010 – Les Echos « Génériques : Mylan grappille des parts de marché en France » : http://www.lesechos.fr/info/sante/020465513145-generiques-mylan-grappille-des-parts-de-marche-en-france.htm

20/03/2010 - Enquête BVA Healthcare, pour l’association GEMME « Les génériques et les médecins généralistes, attitudes et comportement » : http://www.bva.fr/administration/data/sondage/sondage_fiche/854/fichier_gemme0200c.pdf

Les données économiques du générique sur le site web de l’association GEMME (« Générique même médicament »), qui regroupe les laboratoires fabricants des médicaments génériques : http://www.medicamentsgeneriques.info/?page_id=44

Le blog de l’association GEMME : http://www.mon-medicament-generique.fr/

(*) Le princeps est un médicament de marque

17/03/2010 – Lors de la table ronde inaugurale du MEDEC 2010, le volet prescriptions médicamenteuses des CAPI déchaîne les passions et surtout une sacrée mauvaise foi de la part d’acteurs du système de soins, avant tout englués dans leurs conflits d’intérêt avec les industriels de la santé...

Après une démonstration plutôt brillante de M. Frédéric VAN ROEKEGHEM, le Directeur de l’UNCAM, multipliant les exemples pour justifier les volets prévention et suivi médical des contrats d’amélioration de la performance individuelle, et l’instillation d’une dose de paiement à la « capitation », les acteurs les plus farouchement attachés à leur sacro-sainte « liberté de prescription » n’ont pas tardé à porter quelques coups bas au dispositif ;

Déjà le titre de cette session n’incitait-il pas à la polémique « le CAPI, opportunité financière ou phénomène sociétal ? »

Le débat était animé par l’inévitable Gérard KOUCHNER, organisateur des principaux salons médicaux (MEDEC, Hôpital-Expo, HIT…) et grand magna de la presse médicale (Le Quotidien du Médecin, Le Généraliste, Décision & Stratégie Santé, VIDAL®,…), dont le financement est tributaire de la publicité sur le médicament, est-il nécessaire de le rappeler.

Pourtant, tout avait fort bien commencé ce mercredi matin, dans une salle archibondée du palais des congrès de la porte Maillot. Frédéric VAN ROEKEGHEM très pédagogue, cartes et statistiques à l’appui, démontrait le retard de la France dans les principaux programmes de prévention et de suivi médical de pathologies chroniques, que d’aucun ne conteste, et justifiait ainsi les deux premiers volets du contrat désormais signé par pas moins de 14.000 médecins généralistes ; Il énonça tour à tour les trop rares prescriptions d’hémoglobine glyquée (HbA1C) pour le suivi des patients diabétiques dans notre pays, d’après la dernière étude de l’OCDE, le faible niveau de dépistage du cancer du sein, et les fortes disparités régionales…

Poursuivant imperturbablement et serein, le dirigeant de la CNAMTS, déroule le 3^ème volet du contrat, et le justifie en choisissant d’argumenter sur les nécessaires marges financières à dégager pour le financement des actions coûteuses de prévention et d’amélioration du suivi médical prévues dans les deux premiers volets ; Le recours plus fréquent aux génériques « payant » les efforts de santé publique. En rappel, ci-après le tableau des objectifs en matière « d’optimisation de la prescription » :

Indicateurs

Niveau initial

Objectif intermédiaire

Objectif cible

Voir sur cette même page web, aux dates indiquées l’article et les données MEDIC’AM 2001-2008 correspondantes